Πολλοί ασθενείς με COVID-19 έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με πλάσμα που περιέχει αντισώματα κατά του SARS-CoV-2. Διενεργούνται όμως κλινικές μελέτες προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας πλάσματος από ανάρρωση σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με λοίμωξη COVID-19.

Είναι απαραίτητο να αξιολογείται κάθε διαθέσιμη θεραπεία, έτσι ώστε η επιστημονική κοινότητα να έχει να προτείνει και μέσα θεραπείας, εκτός από τα εμβόλια που εξυπηρετούν την πρόληψη μόλυνσης από τον ιό.

Οι ιατροί της Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής κλινικής του Νοσοκομείου «Η ΣΩΤΗΡΙΑ», ενός από τα νοσοκομεία που δέχτηκε το μεγαλύτερο όγκο ασθενών της πανδημίας, με επιβλέποντα τον Καθηγητή κο Συρίγο Κωνσταντίνο, καταγράφουν τα νεότερα δεδομένα όπως αυτά αποτυπώνονται σε πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό THE LANCET, αποτυπώνοντας μίας μεγάλης κλίμακας κλινική μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο (RECOVERY):

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7

Ένα σημαντικό ποσοστό ατόμων με SARS-CoV-2 απαιτούν νοσοκομειακή περίθαλψη, και μπορεί να παρουσιάζουν υποξική αναπνευστική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19, η παρέμβαση με κορτικοστεροειδή και ανταγωνιστές υποδοχέα IL-6 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση.

Θεραπείες που αναστέλλουν αποτελεσματικά τον ιικό πολλαπλασιασμό μπορεί να μειώσουν τη βλάβη των ιστών και να αφήσουν χρόνο στον ξενιστή να αναπτύξει μια προσαρμοστική ανοσοαπόκριση που μπορεί να αντιμετωπίσει την μόλυνση. Ωστόσο, καμμία θεραπεία κατά του ιού δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα.

Η χυμική ανοσία είναι βασικό συστατικό της ανοσολογικής απόκρισης στο SARS-CoV-2 και ωριμάζει για αρκετές εβδομάδες μετά τη μόλυνση. Τα αντισώματα Anti-SARS-CoV-2 είναι ανιχνεύσιμα κατά μέσο όρο σε 13 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, αλλά οι τίτλοι εξουδετέρωσης δεν κορυφώνονται μέχρι την 23η ημέρα, και υπάρχει μεγάλη διακύμανση τόσο στον χρόνο ορομετατροπής όσο και στις μέγιστες συγκεντρώσεις αντισωμάτων μεταξύ μολυσμένων ατόμων.

Αν και οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 έχουν γενικά υψηλότερες τελικές συγκεντρώσεις αντισωμάτων από εκείνους με ήπια ασθένεια, οι αποκρίσεις αντισωμάτων τους καθυστερούν. Τα αντισώματα μπορούν να ρυθμίσουν την οξεία ιογενή νόσο είτε μέσω ενός άμεσου αντι=ιικού αποτελέσματος - μέσω σύνδεσης και εξουδετέρωσης του ελεύθερου ιού - είτε έμμεσα ενεργοποιώντας άλλες αντι-ιικές οδούς. Αντίθετα, υπάρχει και η πιθανότητα τα αντισώματα να ενισχύσουν την ασθένεια, είτε προάγοντας την είσοδο ιού είτε με προφλεγμονώδεις μηχανισμούς, όπως διέγερση υποδοχέα Fcγ.

Το πλάσμα από άτομα που έχουν αποθεραπευτεί από μία λοίμωξη έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερα από 100 χρόνια ως παθητική ανοσοθεραπεία για την πνευμονία από τον ιό της γρίπης και πιο πρόσφατα για το SARS-CoV. Αν και μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι το πλάσμα ανάρρωσης μπορεί να μειώσει τη θνησιμότητα σε σοβαρές ιογενείς αναπνευστικές λοιμώξεις, τα στοιχεία από τυχαιοποιημένες δοκιμές παραμένουν σπάνια και ασαφή.

Μια ανάλυση παρατήρησης 3082 ασθενών στις Η.Π.Α. ανέφερε ότι σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει μηχανική υποστήριξη αναπνοής, η θνησιμότητα 30 ημερών ήταν χαμηλότερη σε αυτούς που μεταγγίστηκαν με πλάσμα υψηλότερου τίτλου αντισωμάτων σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν πλάσμα χαμηλότερου τίτλου. Έχουν αναφερθεί αρκετές τυχαιοποιημένες δοκιμές χορήγησης πλάσματος σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19, αλλά ήταν όλες μικρές με ασαφή αποτελέσματα.

Επιπλέον, οι ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19 είναι ετερογενείς και οποιοδήποτε όφελος από το πλάσμα ατόμων από ανάρρωση, θα μπορούσε να εξαρτάται από το στάδιο της νόσου, ίσως να περιορίζεται σε εκείνους με ηπιότερη νόσο ή σε αυτούς που δεν έχτισαν αποτελεσματική ανοσιακή απόκριση. Επομένως, η αποτελεσματικότητα του πλάσματος ως θεραπεία για ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19 είναι αβέβαιη.

Tα αποτελέσματα αυτής της μεγάλης, τυχαιοποιημένης δοκιμής στο Ηνωμένο Βασίλειο δείχνουν ότι το πλάσμα από ανάρρωση δεν βελτίωσε την επιβίωση ή άλλα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19. Τα αποτελέσματα ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων ηλικίας, φύλου, εθνικότητας, διάρκειας των συμπτωμάτων πριν από την τυχαιοποίηση, το επίπεδο λήψης αναπνευστικής υποστήριξης κατά την τυχαιοποίηση και την χρήση κορτικοστεροειδών.

Τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τα στοιχεία που αναφέρθηκαν και από προηγούμενες τυχαιοποιημένες δοκιμές με πλάσμα από ανάρρωση, για ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 χωρίς ενδείξεις ωφέλειας ως προς την επιβίωση ακόμη και όταν αυτά τα αποτελέσματα συνδυάζονται.

Υπήρχε ένδειξη ότι τα οφέλη της χορήγησης πλάσματος ανάρρωσης εξαρτώνται από τον τίτλο εξουδετέρωσης που υπήρχε την στιγμή της μετάγγισης και ότι η χρήση πλάσματος με χαμηλότερους τίτλους θα μπορούσε να εξηγήσει αρνητικά αποτελέσματα από προηγούμενες τυχαιοποιημένες δοκιμές.

Σχεδόν όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν πλάσμα από δύο διαφορετικούς δωρητές για να αυξήσουν την πιθανότητα ότι τουλάχιστον ένα περιείχε υψηλότερες συγκεντρώσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Η παρουσία αντισωμάτων στους παραλήπτες κατά τη μετάγγιση πλάσματος από ανάρρωση έχει επίσης αναφερθεί ως πιθανός λόγος για την απουσία παρατηρούμενης θετικής επίδρασης.

Σε αυτή τη δοκιμή βρέθηκε ότι το 38% των ασθενών ήταν οροαρνητικοί κατά την τυχαιοποίηση και παρόλο που είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από ασθενείς που ήταν οροθετικοί κατά την τυχαιοποίηση, δεν παρατηρήθηκε σημαντική ωφέλεια στην επιβίωση.

Τα αποτελέσματά δεν αποκλείουν όμως την πιθανότητα μικρής βελτιώσης στην πιθανότητα επιτυχούς εξόδου από το νοσοκομείο μέχρι την 28η ημέρα ή στην μείωση της πιθανότητας παροχής μηχανικής υποστήριξης αναπνοής ή θανάτου σε οροαρνητικούς ασθενείς που έλαβαν πλάσμα από ανάρρωση. Ωστόσο, τα δευτερεύοντα αποτελέσματα από μία υποομάδα θα πρέπει να είναι ερμηνεύονται με προσοχή. Επιπλέον, όταν έγινε μια προσαρμοσμένη ανάλυση στην ηλικία η φαινομενική ετερογένεια μειώθηκε ελαφρώς.

Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι οι θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα θα μπορούσε να είναι πιο αποτελεσματικές στα πρώτα στάδια του COVID-19. Ωστόσο, δεν φάνηκε να υπάρχει κανένα όφελος από την χορήγηση πλάσματος ανάρρωσης όταν οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με τον χρόνο έναρξης της ασθένειας. Δεν εντοπίστηκε κανένα όφελος στην θνησιμότητα στην υποομάδα ασθενών στους οποίους είχε χορηγηθεί πλάσμα 4 ημέρες ή λιγότερο από την έναρξη της ασθένειας, η οποία περιελάμβανε περισσότερους ασθενείς από τον συνολικό αριθμό ασθενών που συμμετείχαν σε όλες τις άλλες δοκιμές πλάσματος ανάρρωσης μαζί.

Πρέπει να σημειωθεί όμως ότι η μελέτη RECOVERY περιέλαβε μόνο ασθενείς που έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο. Ως εκ τούτου, η δοκιμή δεν εξετάζει εάν υπάρχει όφελος από την χορήγηση πλάσματος ανάρρωσης, εάν αυτό δοθεί νωρίς στην μόλυνση από SARS-CoV-2 και πριν από την έναρξη σημαντικής νόσου. Αυτή η υπόθεση δεν έχει διερευνηθεί ακόμα  αρκετά με μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Το SARS-CoV-2 είναι ένας ιός RNA με αντιγονική μεταβλητότητα. Η αποτελεσματικότητα του πλάσματος από ανάρρωση είναι πιθανό να εξαρτάται από την αντιστοίχιση μεταξύ των μεταγγιζόμενων αντισωμάτων που είναι ειδικά για το στέλεχος του SARS-CoV-2 στο πλάσμα του δότη και της παραλλαγής του ιού που έχει μολύνει τον παραλήπτη.

Τον Δεκέμβριο του 2020, η νέα παραλλαγή του SARS-CoV-2 (B.1.1.7) που εντοπίστηκε στα νοτιοανατολικά και ανατολικά της Αγγλίας, με πρώτη ημερομηνία ανίχνευσης τον Σεπτέμβριο του 2020, εξαπλώθηκε γρήγορα για να γίνει η κυρίαρχη παραλλαγή SARS-CoV-2, στις περισσότερες περιοχές του Ηνωμένου Βασιλείου, έως τον Ιανουάριο του 2021. Παρόλο που στην παραλλαγή Β.1.1.7 έχει αλλάξει η ακίδα γλυκοπρωτεΐνης που θα μπορούσε θεωρητικά να τροποποιήσει την αντιγονικότητα, έχουν αναφερθεί μόνο μέτριες μειώσεις στην εξουδετέρωση κατά την χορήγηση πλάσματος από ανάρρωση.

Τα αποτελέσματα της μελέτης επίσης δεν καταγράφουν κανένα στοιχείο διαφοράς στην επίδραση του πλάσματος από ανάρρωση πριν και μετά το εμφάνιση της παραλλαγής Β.1.1.7 στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας που προκλήθηκε από έναν νέο ιό, όπως ο SARS-CoV-2, το πλάσμα από ανάρρωση είναι μια ελκυστική θεραπεία γιατί μπορεί να είναι διαθέσιμο εντός εβδομάδων από το ξέσπασμα, πολύ πριν να είναι διαθέσιμες άλλες στοχευμένες θεραπείες.

Κατά συνέπεια, το πλάσμα από ανάρρωση έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για το COVID-19 εκτός κλινικών δοκιμών αλλά, μέχρι τώρα, υπήρξαν ανεπαρκή στοιχεία από τυχαιοποιημένες δοκιμές για αξιόπιστη αξιολόγηση της ασφάλειάς και της αποτελεσματικότητάς του.

Από την RECOVERY, την μεγαλύτερη κλινική δοκιμή χορήγησης πλάσματος από ανάρρωση, δεν προκύπτουν ενδείξεις ότι το πλάσμα από ανάρρωση, υψηλού τίτλου, προσδίδει οφέλη για βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης ή άλλα προκαθορισμένα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19. Το εάν το πλάσμα από ανάρρωση θα ωφελήσει άλλες ομάδες ασθενών είναι άγνωστο και θα πρέπει να αξιολογηθεί σε άλλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, με μεγάλα δείγματα.